Las múltiples facetas de la muerte celular: nuevas perspectivas sobre cómo la muerte hace posible la vida
Solo recientemente estamos empezando a comprender las múltiples formas en que funciona la muerte celular y cómo se entrelazan entre sí. Dos expertos de la Universidad de Gante, en Bélgica, comparten sus opiniones sobre la muerte celular y la salud: el profesor Peter Vandenabeele y el doctorando Alex Vervaeke. ¿Cuáles son sus últimos hallazgos? ¿Y qué nuevas y emocionantes aplicaciones ofrecen para la medicina?
Kathelijne Bonne. Edición en español: Silvia Zuleta Romano. Este artículo es una traducción del original en neerlandés publicado en papel en la revista científica belga EOS Wetenschap (11/2025).
La muerte da miedo. Es el oscuro opuesto de la vida, ese maravilloso milagro que estudian los biólogos. Por eso, se puede entender que los científicos hayan ignorado durante mucho tiempo el fenómeno de la muerte celular, a pesar de que es una parte indispensable de la vida. Sin la muerte, a todos los niveles, no hay vida, afirma el profesor de biología Peter Vandenabeele.
La polifonía de la vida
A pesar de la imagen aterradora que tiene la muerte, en la naturaleza no es un punto final ni un fracaso, sino uno de los innumerables pequeños pasos de un ciclo infinito en el que nada se pierde. A nivel celular, este ciclo no es una simple trayectoria lineal, sino una compleja polifonía a través de la cual fluyen oleadas de señales, moléculas, desencadenantes y cascadas de reacciones por una red multidimensional, con o sin un efecto perceptible en nuestro bienestar.
Sin embargo, puede haber un exceso de muerte celular, como en la enfermedad de Alzheimer o cuando nos infectamos con una toxina como el ántrax, o bien una falta de la misma, como en el cáncer. Los nuevos conocimientos están abriendo las puertas a tratamientos que controlan la muerte celular y, entre otras cosas, hacen que los tumores sean más visibles para nuestro sistema inmunitario.
Los glóbulos blancos son los primeros en acudir en ayuda
Pero antes de enfrentarnos a la muerte celular, nos preguntamos qué es el sistema inmunitario, ya que está íntimamente entrelazado con los procesos de muerte celular. Alex Vervaeke está realizando su doctorado bajo la dirección del profesor Mohamed Lamkanfi (Universidad de Gante), antiguo alumno y colega de Peter Vandenabeele.
Alex investiga cómo las esporas de la bacteria del ántrax – la sustancia contenida en una 'carta en polvo' – provocan la muerte celular y cómo responde nuestro sistema inmunitario ante ello.
"El sistema inmunitario está formado por todas las células y tejidos que nos protegen contra patógenos, toxinas y otras sustancias extrañas. Nuestra primera línea de defensa contra los agresores son las células epiteliales. Estas están en contacto con el mundo exterior, como las células de la piel, los pulmones, los intestinos, etc."
"La segunda línea de defensa está formada por los glóbulos blancos. Estos se dividen en un sistema innato y otro adaptativo. Los 'fagocitos' innatos son los primeros 'auxiliares' en llegar al lugar de los hechos para identificar la infección o el daño y establecer una defensa inicial. Las células del sistema inmunitario adaptativo, por su parte – las denominadas células T y B – son más lentas, pero actúan de forma más específica. Necesitan tiempo para adaptarse, multiplicarse y aprender a reconocer y combatir patógenos específicos y células cancerosas. Evolucionan con la enfermedad, de ahí el nombre de 'adaptativo'."
"El sistema inmunitario está presente en todo el cuerpo. Los glóbulos blancos patrullan no solo el torrente sanguíneo, sino también el sistema linfático. Los ganglios linfáticos son como escuelas donde se forman células ultra-especializadas. En cada ganglio, protegen un órgano o una zona específicos. Los propios órganos también contienen equipos de primera intervención locales y específicos: los macrófagos residentes."
Así habló Zaratustra
Mientras que el funcionamiento del sistema inmunitario ha sido objeto de investigación durante décadas, e incluso siglos, los mecanismos de muerte celular han recibido atención científica mucho más recientemente.
Y en algún momento, los biólogos comenzaron a darse cuenta de que la muerte celular no es un proceso aleatorio al límite de la vida, que pueda ignorarse, sino que, por el contrario, es una parte crucial de la vida.
"Nuestro interés por la muerte celular se lo debemos a un diminuto gusano llamado C. elegans", afirma Peter Vandenabeele. "En la década de 1970, Brenner, Sulston y Horvitz descubrieron que este gusano redondo pierde exactamente 131 de sus células corporales en momentos predecibles. Llegaron a la conclusión de que las células siguen órdenes genéticas programadas que activan los mecanismos de muerte en estas 131 células como parte del desarrollo normal de este bicho."
"También descubrieron los genes implicados en el proceso de muerte celular y fueron galardonados con el Premio Nobel por su trabajo. Así pues, la 'muerte' resultó no ser, después de todo, un acontecimiento incontrolado o aleatorio. Los mamíferos también heredaron este programa de muerte celular y, en ese sentido, no somos muy diferentes de los gusanos – en consonancia con lo que escribió Nietzsche en Así habló Zaratustra: 'Habéis recorrido el camino que lleva desde el gusano hasta el hombre, y muchas cosas en vosotros continúan siendo gusano'."
"A esta muerte celular programada se le dio el nombre de apoptosis, el 'impecable' mecanismo del cuerpo para limpiarse a sí mismo. Los fagocitos (glóbulos blancos) acuden rápidamente para eliminar las células dañadas o envejecidas, comiéndolas y digiriéndolas ('fagocitosis'), y reciclando los componentes básicos de la célula."
"Nuestro sistema inmunitario no se ve alertado durante este proceso. No se produce ninguna reacción inflamatoria y no notamos absolutamente nada". Eso es algo bueno, porque en el instante en que lees esta frase, alrededor de un millón de células de tu cuerpo han muerto por apoptosis. Sin embargo, la apoptosis 'limpia' no es la única forma de morir.
Sirenas a todo volumen, alarmas, humo y escombros
También existen formas explosivas de muerte celular, como la necroptosis y la piroptosis. La célula explota y su contenido se derrama en el espacio intercelular. "Eso desencadena toda una serie de reacciones", continúa Vandenabeele. "Las sirenas empiezan a sonar. Se liberan los DAMPs (patrones moleculares asociados a daños). Se trata de proteínas y fragmentos de ARN o ADN que son inofensivos dentro de la célula, pero que se reconocen como las llamadas moléculas de alarma ('alarminas') cuando acaban fuera de la célula."
Es un poco como los escombros y el humo tras una explosión. El sistema inmunitario detecta la presencia de estos DAMP y envía a los servicios de emergencia a limpiar los escombros. Al principio, esto nos hace enfermar o provoca inflamación, pero el objetivo es que nuestro cuerpo se cure. "Estamos investigando intensamente la necroptosis y su papel en diversas enfermedades, incluido el cáncer."
¿Se produce la muerte celular cuando contraemos ántrax?
"Rastros de la bacteria Bacillus anthracis entran en el torrente sanguíneo a través de los alimentos o por inhalación", explica Alex Vervaeke. "Entonces, la toxina comienza a actuar, provocando el ántrax. La toxina del ántrax es reconocida por ciertos sensores de los glóbulos blancos y desencadena la muerte celular. Pero esto ocurre a gran escala, y los glóbulos blancos también mueren, lo que obstaculiza gravemente la respuesta inmunitaria."
"Lo que ocurre exactamente solo se ha estudiado de forma superficial y principalmente en modelos murinos; se sabe muy poco sobre los mecanismos de muerte celular en humanos. A través de mi proyecto, queremos explorar esto más a fondo y ver si la piroptosis, una forma especial de muerte celular, también desempeña un papel y contribuye a la respuesta inflamatoria excesiva en los seres humanos. Sin tratamiento, el ántrax provoca insuficiencia orgánica y la persona fallece de sepsis o envenenamiento de la sangre."
El cáncer nos recuerda a los organismos unicelulares que intentan mantenerse con vida a toda costa y burlar a la muerte.
Burlar a la muerte
Muchas otras enfermedades también pueden atribuirse a una muerte celular alterada. Afecciones como las enfermedades autoinmunes y el Alzheimer se caracterizan por una muerte celular excesiva.
En el caso del cáncer, ocurre lo contrario. El cáncer nos recuerda a organismos unicelulares que intentan mantenerse con vida a toda costa y burlar a la muerte. Evaden la muerte celular y continúan dividiéndose sin control. "Es más, mutan profusamente," dice Vandenabeele, "porque el cáncer está en constante evolución. Desactivan los mecanismos que activan la muerte celular. Lanza una cortina de humo. El sistema inmunitario puede percibir el peligro, pero se queda a oscuras."
Las células cancerosas desactivan los mecanismos que activan la muerte celular. Levantan una cortina de humo
"La quimioterapia y la radioterapia provocan la muerte celular al someter a estrés a las células en proliferación. Sin embargo, estas terapias aún no se dirigen a un único tipo de muerte celular; actúan en nuestro organismo de forma generalizada y provocan una mezcla de formas de muerte celular. No obstante, las células cancerosas suelen morir de forma silenciosa, mediante la apoptosis. Eso no es malo en sí mismo, pero el problema es que la apoptosis no estimula el sistema inmunitario. Además, el tratamiento contra el cáncer a menudo también afecta y paraliza al sistema inmunitario. Justo cuando más lo necesitamos".
"Por eso estamos investigando si podemos fomentar que las células cancerosas mueran mediante un tipo de muerte celular que haga saltar las alarmas. Queremos que el sistema inmunitario coopere. Así podrá supervisar de cerca las mutaciones que se producen a lo largo de la enfermedad."
"El tipo de muerte celular es, por lo tanto, decisivo en el tratamiento de la enfermedad, especialmente a largo plazo y cuando el cáncer reaparece en una persona que ya se había curado. También nos esforzamos por actuar únicamente sobre las células cancerosas y no sobre las sanas, porque eso enferma al paciente. Esa es la doble cara de la muerte celular. Queremos estimular la muerte celular y evitarla al mismo tiempo, en un mismo organismo."
No hay ningún interruptor que se pueda accionar
"Sin embargo, no hay ningún interruptor que se pueda accionar para lograr un resultado concreto. El equilibrio es delicado. Ajustando sutilmente una serie de controles, queremos empujar el sistema en una dirección en la que el sistema inmunitario coopere activamente. Por eso estamos investigando qué procesos desencadenan una respuesta inmunitaria fuerte. Echemos un vistazo a los virus."
Imitar a los virus
"Cuando una célula es infectada por un virus, a menudo se produce necroptosis o piroptosis. La célula da la voz de alarma de forma espectacular y desencadena una cascada de reacciones. Se moviliza masivamente al equipo de rescate del sistema inmunitario adaptativo. Eso es exactamente lo que queremos imitar en la terapia contra el cáncer: inducir a las células cancerosas a sufrir una forma espectacular de muerte celular. Queremos que mueran por todo lo alto."
Queremos que las células mueran por todo lo alto
"En esencia, queremos hacer que las células cancerosas sean más 'visibles' para el sistema inmunitario y mantener a este último en un estado constante de alerta. A este fenómeno lo denominamos 'mimetismo viral'. En un escenario ideal, ajustamos algunos controles para que la célula cancerosa se comporte como si hubiera sido infectada por un virus. A continuación, comete necroptosis."
Molécula mensajera
"Uno de los sistemas más potentes con los que contamos contra los virus es una sustancia que actúa como mensajera, llamada 'interferón'. Cuando un virus entra en una célula e inserta un fragmento de ADN o ARN viral, la célula comienza a producir interferón. Suenan las alarmas y el sistema inmunitario entra en acción."
"La primera respuesta de la célula es iniciar la muerte celular, sacrificándose por el bien común, es decir, la protección del organismo. Pero el virus suprime primero esa tendencia. Al cabo de un tiempo, el virus utiliza entonces astutamente la muerte celular para escapar de la célula y seguir infectando."
"Pero, ¿cuál es el paralelismo con el cáncer? La radiación o ciertos agentes quimioterapéuticos dañan nuestro ADN. Al igual que con un virus, se liberan fragmentos sueltos de ADN en el interior de la célula. Se produce interferón y se inicia la necroptosis. Eso es lo que queremos, porque estimula el sistema inmunitario."
La grasa es la clave
Vandenabeele también cita otra vía de muerte celular, la ferroptosis, descubierta más recientemente, que está controlada por el metabolismo en lugar de por los genes. Desempeña un papel en la enfermedad de Alzheimer, los infartos y los trasplantes de órganos. "Un exceso de oxígeno, por ejemplo, oxida de forma dependiente del hierro – de ahí el término 'ferroptosis' – la doble capa de grasa que rodea cada célula (la membrana plasmática). Esto provoca que el contenido se escape y que la célula muera."
"Aquí es donde la cosa se pone interesante: la sensibilidad de la célula a la ferroptosis depende del tipo de grasa. Los ácidos grasos poliinsaturados (los PUFA, así llamados por su acrónimo en inglés) de la membrana plasmática son susceptibles a la ferroptosis, a diferencia de los ácidos grasos monoinsaturados (los MUFA, p. ej., el aceite de oliva), que tienen un efecto protector. Así pues, ¡a través de tu alimentación, tienes acceso a un regulador del sistema de muerte celular!" También en este aspecto, Vandenabeele y su equipo se toparon con algo sorprendente.
¿Células oxidantes?
"Ahora estamos investigando si la ferroptosis es una opción para tratar el cáncer cuando se han agotado otras vías de muerte celular o en caso de recaída o metástasis. Porque, ¿cuál es el problema?"
"En primer lugar, las células cancerosas se resisten a la apoptosis, la necroptosis y la piroptosis, utilizando los mismos trucos que emplean inicialmente los virus para retrasar la muerte celular. En segundo lugar, las células cancerosas se vuelven cada vez más hábiles a la hora de eludir la muerte celular a medida que el cáncer avanza, evoluciona y muta. Las células de cáncer de pulmón, por ejemplo, pueden sufrir hasta treinta mil mutaciones en un solo ser humano. No es de extrañar que algunas mutaciones sobrevivan al tratamiento y se vuelvan más resistentes. Precisamente por eso las metástasis son más difíciles de tratar."
¿Dejar que las células mueran oxidando su membrana plasmática?
"Parece que la ferroptosis es una buena alternativa a otras formas de muerte celular: simplemente se deja que las células mueran oxidando su membrana plasmática. Suena genial, pero hay una trampa. Recientemente hemos descubierto que la ferroptosis no estimula de forma significativa el sistema inmunitario; las señales de alarma permanecen (relativamente) silenciosas."
"Y nosotros queremos lo contrario: un sistema inmunitario en estado de máxima alerta. Ahora estamos analizando en profundidad este obstáculo: buscamos activamente formas de desencadenar una respuesta inmunitaria durante la ferroptosis. Ya hemos logrado algunos resultados prometedores con las doctorandas Laura Wyckaert y Olivia Van der Sypt, entre otras."
¿Tratar el cáncer metastásico?
Hay más noticias esperanzadoras. "Las células metastásicas experimentan una evolución interesante. El tipo de grasa de la membrana plasmática cambia. Esto las hace más móviles, lo que les permite propagarse. Al hacerlo, aumenta su contenido en grasas poliinsaturadas (PUFA). Esto juega a nuestro favor, porque las hace más susceptibles a la ferroptosis. Esperamos que la ferroptosis pueda ser parte de una solución, especialmente en combinación con un sistema inmunitario activado, sobre todo en los pulmones, donde hay mucho oxígeno que favorece la ferroptosis."
"La idea general es garantizar que las células cancerosas mueran siempre de forma inmunogénica, de modo que el sistema inmunitario pueda actuar y nos ayude. Esto reduce la probabilidad de que el cáncer reaparezca. En nuestro laboratorio, también estamos tratando de encontrar formas de actuar únicamente sobre las células cancerosas y no sobre las sanas. Lo hacemos aprovechando las características específicas de las células cancerosas, en particular los mecanismos que utilizan para protegerse de la muerte celular."
Investigación fundamental sobre la muerte celular
"Somos biólogos y no médicos', subraya Peter Vandenabeele, 'sin embargo, a nivel de laboratorio, intentamos ir un paso por delante del cáncer y otras enfermedades mediante la investigación fundamental."
Está claro que los científicos ya no rehúyen mirar de frente a la muerte celular. Comprender las múltiples facetas de la muerte celular – y las señales que emiten – es un eslabón indispensable para entender mejor la polifonía de nuestro organismo y las conexiones entre la vida y la muerte.
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¿Quién es Peter Vandenabeele?
Peter Vandenabeele, de Flandes (Bélgica), es un experto de renombre mundial en muerte celular. Está adscrito al VIB (Instituto Flamenco de Biotecnología), a la Universidad de Gante y al CRIG (Instituto de Investigación del Cancer de Gante). Lleva a cabo una investigación fundamental y pionera sobre diversas formas de muerte celular, incluida la necroptosis. Ayudó a demostrar que la necroptosis es un programa biológico regulado de forma activa que se produce principalmente en infecciones, inflamaciones y cáncer. Su trabajo reveló que las células cancerosas que mueren por necroptosis desencadenan una fuerte respuesta inmunitaria que puede incluso actuar como una vacuna antitumoral en modelos murinos (utilizando ratones o ratas). Los descubrimientos de Vandenabeele han cambiado nuestra visión de la muerte celular y son esenciales para la investigación sobre el cáncer, las enfermedades inflamatorias, las infecciones y las enfermedades autoinmunes.
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Fuentes:
Kathelijne Bonne: De Vele Gezichten van Celdood, EOS Wetenschap magazine 3/2026.
Conversations with Peter Vandenabeele en Alex Vervaeke.
Plasma membrane: https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=6027169
Human cell: By Royroydeb - Own work, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=37598972
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Kathelijne: Como amante de la naturaleza y científica de la Tierra, me intriga cómo interactúan el planeta, la vida y las sociedades en escalas de tiempo geológicas y humanas.
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